ابيضاض الدم النقوي المزمن CML

 

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة

ابيضاض الدم النقوي المزمن ( Chronic Myeloid Leukemia) هو مرض سرطاني يصيب الخلايا الجذعية المتعددة القدرات المسؤولة عن تصنيع خلايا الدم ( Pluripotent Hematopoietic Stem Cells). و يتميز عن ابيضاض الدم النقوي الحاد ببطء سير المرض في جسم المريض. و من أهم العلامات الفارقة في هذا المرض وجود اضطراب وراثي خلوي يسمى و بكروموسوم فيلادلفيا. يتم استخدام عدة أساليب للعلاج و من أهمها دواء إماتينيب (Imatinib) و زراعة نخاع العظم الخيفي (Allogenic HSC transplant).

 

يشكل ما نسبته 15% من حالات الإصابة بابيضاض الدم بمختلف الفئات العمرية،و يتم تشخيص 1-1.5 حالة لكل 100000 شخص سنويا. متوسط عمر الإصابة للمريض ما بيين 50-60 عاما، ومثله كمثل ابيضاض الدم النقوي الحاد لا يوجد أي سبب معين لحدوث المرض مثل أسباب وراثية أو عوامل معدية. وجد أن الإشعاعات الناتجة من القنبلة الذرية في هيروشيما و نكازاكي لها دور في حدوث المرض و تعتبر كعوامل مخطرة.

 

// الفسيولوجيا المرضية

 

تم اكتشاف كروموسوم فيلادلفيا (كروموسوم 22) في عام 1960 بواسطة عالمين أميركيين من مدينة فيلادلفيا، حيث تم ملاحظة أن العديد من المصابين ( 70%-90%) بهذا المرض مصابين باضطراب وراثي خلوي متمثل بانتقال مكاني بين الكروموسومين 9 و 22 مما ينتج اتحاد جيني بين الجين BCR الموجود على الكروموسوم 22 و الجين ABL الموجود في الكروموسوم 9 لإنتاج بروتين حجمه 210 كيلو دالتون (في بعض الحالات 190 كيلو دالتون حسب نقطة الكسر).

 

المهمة الرئيسية للجين المسرطن ABL هي فسفرة بقايا التايروسين للبروتينات، أي بمعنى آخر أن هذا البروتين يعمل عمل إنزيم تايروسين كاينيز. أما بالنسبة للجين BCR فليست هناك معلومات كافية عنه و لكن يعتقد أن له علاقة بتنظيم دورة حية الخلية. البروتين الناتج من اتحاد هذين الجينين يظهر وجود نطاق N الطرفي على جهة جين BCR و نطاق C الطرفي على جهة ABL. وجدت الدراسات أنه عند فقدان النطاق الطرفي N لبروتين ABL يساعد على زيادة نشاط النطاق المسؤول عن الفسفرة، وبالتالي يعمل هذا البروتين على تحفيز بروتينات أخرى عن طريق نقل الإشارة لها علاقة بتصليح أعطاب الدنا و دورة حياة الخلية و تثبيط استموات الخلايا مما يجعلها سريعة الإنقسام و التكاثر.

 

 صورة تبين الإنتقال المكاني بين الكروموسين 9 و 22. كما يظهر في الصورة كروموسوم فيلادلفيا يحوي على الجينين ABL و BCR

 

 

  

صورة توضح اندماج إكسونات النهاية 3 لجين ABL مع إكسونات النهاية 5 لجين BCR ليعطي البروتين المسرطن ذو حجم 210 كيلو دالتون

 

 

 

 تصنيف المرض

 

ابيضاض نقوي مزمن مع وجود كروموسوم فيلادلفيا (+Ph).

ابيضاض نقوي مزمن بدون كروموسوم فيلادلفيا (-Ph).

ابيضاض كريات الدم البيضاء المتعادلة المزمن (Chronic Neutrophilic Leukemia).

ابيضاض نقوي مزمن يافع (Juvenile Cronic Myeloid Leukemia).

ابيضاض كريات الدم البيضاء الحامضية المزمن (Chronic Eosinophilic Leukemia).

ابيضاض نقوي وحيدي مزمن (Chronic Myelomonocytic Leukemia).

 

 أطوار المرض

تطور المرض من 5-7 سنوات حيث تم ملاحظة أن معظم الناجين من القنبلة الذرية أصيبو بالمرض بعد تلك الفترة.

 

الطور المزمن (Chronic Phase) من المرض و قد يستمر من 2-7 سنوات و في بعض الحالات النادرة قد يصل إلى 15 أو 20 سنة. و في معظم الحالات يتم تشخيص المرض في هذا الطور.

 

الطور المتسارع (Accerelated Phase) يصاب نصف المرضى بهذا الطور حيث تزداد شدة المرض تدريجيا و تكون نسبة الخلايا الأرومية من 10%-19% في الدم أو نخاع العظم.

 

أما النصف الآخر يطورون الطور الأرومي (Blastic Phase) من المرض و يتحول المرض من مزمن إلى حاد، و تكون نسبة الخلايا الأرومية أكثر من 20% في الدم أو نخاع العظم.

 

العلامات و الأعراض

 

يظهر المرض بنسبة 1.4 : 1 بين الذكور و الإناث.

أعراض متعلقة بزيادة عمليات الأيض مثل فقدان الوزن و التعرق الليلي و ارتفاع الحرارة و آلام في العظام.

تضخم بالطحال مما ينتج عن آلام في منطقة البطن لدى المريض.

أعراض متعلقة بفقر الدم مثل الشحوب و ضيق النفس

نزيف لعدم فعالية الصفائح الدموية.

مرض النقرس بسبب زيادة نسبة الكالسيوم في الدم نتيجة تحطم البيورينات.

اضطرابات في الرؤيا.

 

تشخيص المرض مخبريا

 

 

 

صورة تبين وجود كروموسوم فيلادلفيا عن طريق فحص التهجين الموضعي المتألق. جين ABL يظهر باللون الأحمر و جين BCR يظهر باللون الأخضر. تظهر الصورة اتحاد الجينين ليعطي المزيج الأحمر و الأخضر و الأصفر

 عد مكونات الدم

يظهر فحص عد مكونات الدم:

هبوط في خضاب الدم (الهيموكلوبين).

ارتفاع أعداد كريات الدم البيض و خاصة العدلة.

زيادة في كريات الدم البيضاء القاعدية.

زيادة في أعداد الصفائح الدموية. في بعض الحالات تكون ضمن المستوى الطبيعي و في بعض الحالات الأخرى دونه.

هبوط في إنزيم الفوسفات القاعدي لكريات الدم البيضاء المتعادلة.

خزعة نخاع العظم

تظهر خزعة نخاع العظم

ارتفاع في أعداد الخلايا و خاصة من النوع النقوي.

ارتفاع في أعداد الخلايا الكبيرة النوى.

 

الفحوصات الخلوية الوراثية

 

تشخيص المرض عن طريق التهجين الموضعي المتألق (Flourscent in situ hybridization) لرؤية الإنتقال المكاني بين الكروموسومين 9 و 22.

تظهر 70 – 80% من الحالات التي تتحول من الطور المزمن إلى الطور الأرومي، بعض الإختلالات الخلوية الوراثية الإضافية مثل وجود كروموسوم فيلادلفيا إضافي أو تثلث الكروموسومات (3 نسخ لكروموسوم 8 أو 9 أو 19 أو 21)أو ظهور كروموسوم متساوي الأذرع ( كروموسوم 17).

 

الفحوصات الجزيئية

 

استخدام فحص البقعة الجنوبية للتحري عن التركيب BCR-ABL. يستخدم هذا الفحص عند المرضى الذين يظهرون صورة طبيعيية للكروموسومات (عدم وجود كروموسوم فيلادلفيا).

استخدام فحص تفاعل البوليميريز المتسلسل العكسي للتحري عن الرنا المرسال للتركيب الجيني BCR-ABL. يساعد هذا الفحص على معرفة الوزن الجزيئي للتركيب (210 أو 190 أو 230 كيلو دالتون) للتميز بين الأمراض التي تشترك بوجود كروموسوم فيلادلفيا.

في حالة التحول للطور الأرومي تم الكشف في بعض الحالات عن وجود الرنا المرسال للتركيب الجيني BCR-ABL بالنسختين ذات 210 و 190 كيلو دالتون.

 

 

 

 العلاج

 

طريقة عمل دواء ايماتنيب

 

تعد زراعة نخاع العظم الخيفي من أنجح الوسائل لعلاج المرض ولكن لمحدودية العلاج باقتصاره على نسبة ضئيلة من المرضى تم الإتجاه لتطوير أدوية جديدة.

 

 و في عام 1998 تم طرح علاج Imintib وكان له دور فاعل في علاج المرض و عدم اقتصاره على فئه معينة من المرضى.

إيمينتاب Imintab Mesylate (الإسم التجاري Gleevec أو Glivec) يعمل هذا الدواء كمثبط لنطاق أدينوسين ثلاثي الفوسفات الموجود في الإتحاد الجيني ABL-BCR لمنع فسفرة أو نقل إشارة للجزيئات الأخرى. أظهرت الأبحاث أن أكثر من 80% من المرضى أظهروا عدم وجود لكروموسوم فيلادلفيا في الخلايا السرطانية. من الأعراض الجانبية للعلاج غثيان و صداع و طفح جلدي و آلام في العظام و تسمم خلايا الكبد و يظهر ذلك بارنفاع أنزيمات الكبد.

 

هايدروكسي يوريا Hydroxyureua يتم استخدام هذا العلاج مع المرضى الذين لم يظهرو تحسن عند العلاج بإمينيتاب ويمكن إزالة كروموسوم فيلادلفيا خلال فترة من 4-8 أسابيع. يعمل هذا الدواء على سلائف الخلايا النقوية. و من الأعراض الجانبية للعلاج الغثيان و الإسهال و إضطرابات معوية و طفح جلدي

 

إنترفيرون ألفا Interferon α: أظهرت الأبحاث شفاء ما نسبته 75% من المرضى وخلوهم من كروموسوم فيلادلفيا، وأظهرت أيضا أن استخدام إنترفيرون ألفا مع هايدروكسي يوريا يرفع نسبة النجاة من المرض مقارنة باستخدام إنترفيرون ألفا فقط، ومن الأعراض الجانبية له أعراض شبيهه بأعراض الإنفلونزا.

 

بسلفام Busulpham هو العلاج الرئيسي في عقدي السيتينيات و السبيعينيات من القرن الماضي، ويعمل على الخلايا الجذعية البدائية.

لم يعد يستخدم في العلاج، ولكنه يستخدم مع المرضى الذين سيخضعون لعملية زرع نخاع العظم.

 

هوموهارينكتونين homoharringtonine علاج جديد تحت البحث و التطوير ويعمل على تحفيز

استموات الخلايا السرطانية. وتصل نسبة استجابة المرضى للعلاج إلى 70%، وجد أن العلاج يعمل بشكل أفضل في حالة استخدامه مع إنترفيرون ألفا.

 

زراعة نخاع العظم الخيفي (Allogenic Bone Marrow Transplantation) يعد العلاج الأمثل للمرض حيث تصل نسبة الشفاء من المرض إلى 80%. قبل الزراعة يتم إعطاء المريض سايكلوفوسفمايد Cyclophosphamide بالإضافة لتعريض الجسم للأشعة و إعطائه بسلفام لتثبيطه مناعيا.

 

ولكن هناك عدة عوامل يجب الأخذ بها قبل القيام بعملية الزراعة وهي عمر المريض و طور المرض عند الزراعة و مدة الإصابة بالمرض و درجة التطابق النسيجي بين المتبرع و المستقبل و جنس المتبرع. أي مريض يزيد عمره عن 50 يتم استبعاد علاج الزراعة.من أهم المضاعفات التي ممكن أن تسبب مشاكل للمريض مثل مرض الرقعة ضد المضيف (Graft versus Host) أو احتمال الإصابة بعدوى فايروسية. تصل نسبة الشفاء من المرض إلى 80%. و 20% من الحالات تفشل و تؤدي إلى موت المريض، 15% من الحالات يتم فيها انتكاسة المريض و عودة المرض خلال سنة واحدة إلى ثلاث سنوات. و عند انتكاسة المريض يتم اللجوء لإنترفيرون ألفا مع هايدروكسي يوريا أو إعادة عملية الزراعة.

 

الأمراض المتعلقة بابيضاض الدم النقوي المزمن

 

ابيضاض نقوي مزمن بدون كروموسوم فيلادلفيا (Ph-negative Chronic Myeloid Leukemia): نسبة المصابين بالمرض لا تتعدى 6%، و تختلف الأعراض قليلا عن مرضى (Ph +). وعادة يكون مسار المرض سيئ مقارنة بالمرضى الذين يوجد لديهم كروموسوم فيلادلفيا.

 

ابيضاض كريات الدم البيضاء المتعادلة المزمن (Chronic Neutrophilic leukemia): نادر جدا و يتميز بارتفاع أعداد كريات الدم البيضاء المتعادلة و إنزيم الفوسفات القاعدي لكريات الدم البيضاء المتعادلة . لم يتم تسجيل أي خلل وراثي خلوي في هذا المرض. ويكون مسار المرض جيد.

 

ابيضاض كريات الدم البيضاء الحامضية المزمنChronic Eosinophilic Leukemia) : نسبة الإصابة به قليلة جدا، ترتفع فيه أعداد كريات الدم البيضاء الحامضية. تم اكتشاف أن هناك حذف لجزء من الكروموسوم 4 مما يؤدي إلى اتحاد جيني بين FIP1L1 و PDGFRA.

 

ابيضاض نقوي وحيدي مزمن (Chronic Myelomonocytic Leukemia) وتكون الأعراض فيه مشابهه لمرض ابيضاض الدم النقوي المزمن (+Ph) ولكن بارتفاع كريات الدم البيضاء الوحيدة. لا وجود لكروموسوم فيلادلفيا في الحالات التي تم تشخيصها و بالمقابل وجدت بعض الإضطرابات الوراثية من نوع الإنتقال المكاني بين كروموسومي 5 و 12 و كروموسومي 8 و 13. مرضى هذا النوع يستجيبون بشكل إيجابي لإيمينيتاب.

 

ابيضاض نقوي مزمن يافع (Juvenile Chronic Myeloid Leukemia) و عادة ما يصيب الأطفال دون سن 12 و يشكل ما نسبته 2% من سرطانات الدم عند الأطفال. تكون الأعراض عن تضخم في الغدد الليمفاوية و تضخم في الكبد و الطحال. يظهر الفحص المخبري فقر دم و هبوط في الصفائح و زيادة في أعداد البيضاء و ارتفاع الهيموكلوبين من نوع F و لا وجود لكروموسوم فيلادلفيا. زراعة العظم الخيفي أفضل علاج لهذه الحالات.

 

Goldman JM and Mughal TI, Chronic Myeloid Leukemia. In Hoffbrand V, Tuddenham E and Catovsky D ed. Postgraduate Haematology. Blackwell Publishing;2005:603-618.

Hoffbrand V, Moss P, Pettit J. Essential Haematology. Blackwell Publishing;2006:174-182.

Ian Rabinowitz and Richard Larson, Chronic Myeloid Leukemia. In Greer J, Forester J, Lukens J, Rodgers G, Paraskevas F, Glader B ed. Wintrobe’s Clinical Hematology, 11th edition. Lippincott Williams and Wilkins Publishing;2004:2235-2258.

 مواضيع ذات صلة